Открытый доступ  Доступ платный или только для подписчиков

Целью работы явилась оценка противоопухолевого действия генно-терапевтической конструкции (ГТК), представляющей собой комплекс плазмидной ДНК, содержащей гены тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSVtk) и гранулоцитерно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и блок-сополимера ПЭГ-ПЭИ-ТАТ, на модели перевиваемой саркомы мыши S37 и изучение механизма ее действия.
Эксперименты in vivo на мышах с подкожным трансплантатом саркомы S37 показали выраженное торможение роста опухоли (ТРО=50%) и увеличение продолжительности жизни животных (УПЖ=41%), получивших курс лечения генно-терапевтической системой ГТК+GCV (однократное введение ГТК в дозе 0,04 мкг ДНК/мм3 опухоли с последующим внутрибрюшинным введением GCV дважды в день с интервалом 12 ч, в суточной дозе 150 мг/кг в течение 15 дней (курсовая доза 2250 мг/кг), по сравнению с животными контрольных групп.
По данным иммуногистохимического анализа образцов опухолевой ткани, максимальная экспрессия белка HSVtk в клетках опухоли наблюдалась через 2 суток после введения ГТК, затем снижалась, но сохранялась на детектируемом уровне до 9 дня после начала лечения. Оценка митотической активности опухолевых клеток подтвердила, что выраженный цитостатический эффект воздействия in vivo реализуется уже в первые 2 суток после введения GCV. По данным иммуноцитохимического анализа, клетки S37 с высоким уровнем экспрессии HSVtk являлись основной мишенью цитотоксического действия GCV, что подтверждает специфический характер воздействия пролекарства. Торможение роста культуры клеток S37 и подкожно привитой опухоли S37 под действием ГТК+GCV обусловлено, главным образом, остановкой процесса клеточного деления. Цитостатический характер воздействия согласуется с представлениями о механизме действия продукта внутриклеточного фосфорилирования GCV– конкурентного ингибитора синтеза ДНК.

Противоопухолевая суицидная генная терапия, механизм действия

Westphal M. Yl?-Herttuala S, Martin J, Warnke P, Menei P, Eckland D, Kinley J, Kay R, Ram Z. / Lancet Oncol. 2013. V. 14(9). P. 823-833.

Immonen A, Vapalahti M, Tyynel? K, Hurskainen H, Sandmair A, Vanninen R, Langford G, Murray N, Yl?-Herttuala S. / Mol Ther. 2004. V 10(5). P. 967-972.

Rainov NG. / Hum Gene Ther. 2000. V. 11(17). P. 2389-2401.

Portsmouth D, Hlavaty J, Renner M. /Mol Aspects Med. 2007. V. 28(1). P. 4-41.

Kerr D. / Nat Rev Cancer. 2003. V. 3(8). P. 615-622.

Gagandeep S, Brew R, Green B, Christmas SE, Klatzmann D, Poston GJ, Kinsella AR. / Cancer Gene Ther. 1996. V. 3(2). P. 83-88.

Lumniczky K, S?fr?ny G. / Pathol Oncol Res. 2006. V.12(2). P. 118-124.

Vile RG, Castleden S, Marshall J, Camplejohn R, Upton C, Chong H./ Int J Cancer. 1997. V. 71(2). P. 267-274.

Jones RK, Pope IM, Kinsella AR, Watson AJ, Christmas SE. / Cancer Gene Ther. 2000 Dec;7(12):1519-28.

Finocchiaro LM, Fiszman GL, Karara AL, Glikin GC. / Cancer Gene Ther. 2008 Mar;15(3):165-72.

Lechanteur C, Delvenne P, Princen F, Lopez M, Fillet G, Gielen J, Merville MP, Bours V./ Gut. 2000 . V. 47(3). P. 343-348.

Majumdar AS, Zolotorev A, Samuel S, Tran K, Vertin B, Hall-Meier M, Antoni BA, Adeline E, Philip M, Philip R./ Cancer Gene Ther. 2000. V. 7(7). P. 1086-99.

Алексеенко И.В., Копанцев Е.П., Виноградова Т.В., Свердлов Е.Д. / Доклады академии наук, 2011, Т. 439, № 4, С. 551–554.

Ulasov AV, Khramtsov YV, Trusov GA, Rosenkranz AA, Sverdlov ED, Sobolev AS. / Mol Ther. 2011. V. 19(1). P. 103-112.

Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, ред. Р.У.Хабриев, М, «Медицина», 2005, 832 с; Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. -М.: Гриф и К, 2012. -536 с.

Sacks ST, Glantz SA. West J Med. 1983. 139(5). P. 723–729.