Данная публикация посвящена приоритетности профилактического направления в борьбе со злокачественными новообразованиями. Прежде чем перейти к сути проблемы, я позволю себе небольшую преамбулу в связи с прошедшим в Армении биофармацевтическим форумом.
С большим интересом и пользой я выслушал доклады и ознакомился с материалами II Международного симпозиума „БИОФАРМА -2010 – от науки к промышленности”, проходившего в Ереване 17-20 мая с.г. На форуме прозвучало сообщение о генетически модифицированном аналоге человеческого инсулина. Это первенец российского высокотехнологического производства биофармпрепарата этого класса. От души поздравляем академика А.И. Мирошникова, доктора Д.И. Байрамашвили, всех ученых и технологов, находящихся в орбите сложнейшего процесса воплощения научной идеи в практику. Культивирование кишечной палочки, наличие следов иммуногенных пептидов выдвигало особые требования по нивилированию нежелательных эффектов. Авторы инсурана, прекрасно сознавая, что чем сложнее технологии, тем больше вероятности сбоя, привели убедительные свидетельства о полной безопасности и эффективности полученного аналога природной субстанции. Заметно ослабится и бремя, которое ложится на государство по закупке инсулина за рубежом.
К открытию симпозиума был приурочен и выпуск „Фармацевтического вестника”, первого после финансово-экономического кризиса. Вестник достаточно информативен и, кроме того, содержит немало критических статей рядовых сотрудников фармацевтической службы по поводу оптимизации лекарственного обеспечения населения.
    Думается, что правы те руководители многоликой сферы охраны здоровья людей (а это не только Минздравсоцразвитие РФ, но и ряд министерств торгово-промышленного профиля, ведомств по охране окружающей среды, законодательные структуры федерального и регионального уровней и т.д.), которые считают необходимым переориентацию на оправдавшие себя европейские стандарты биотехнологической и химико-фармацевтической продукции.
    Впечатляет продемонстрированный на форуме высокий качественный уровень проектирования, строительства и эксплуатации современных биофармацевтических предприятий. Во всем этом проглядывается и коммерческая составляющая, о которой я говорю без негативного оттенка, поскольку во главу угла ставится безопасность и эффективность готовой лекарственной продукции.
    Необходимо отметить еще одно весьма важное требование – патогенетическую обоснованность создания новых лекарственных форм. Ведь выпуск лекарственных препаратов безудержно растет. Не следует забывать хрестоматийную истину – все метаболитические процессы в человеческом организме выкристаллизовывались и гармонизировались сотнями тысяч лет, и они не всегда приемлют внешние химические, физические и биологические воздействия, которые, нередко, уподобляются грубому, т.с. ручному, вмешательству в интимные и далеко не распознанные обменные процессы.
    Чтобы не быть голословным, отмечу, что Ассоциация потребителей лекарств Франции опубликовала данные о том, что было закуплено и в узкоспециализированных учреждениях проверено 200 лекарств: в результате 150 оказались бесполезными. Академик РАМН Шевченко, возглавлявший в свое время Минздрав России, публично заявил, что большинство лекарств не нужны, они просто превратились в предмет потребления. И не случайно, парламенты ряда скандинавских стран приняли решение об ограничении перечня лекарственных препаратов, продаваемых в аптеках.
Есть и другой аспект проблемы. Не только специалистам, но и простым людям известно, что действие лекарств до высшей степени индивидуализировано. В свое время в СССР даже была высказана идея медицинской паспортизации населения с учетом фармако- и этногенетических особенностей людей.
Есть немало лекарственных препаратов, которые оказывают мутагенное, иммунодепрессивное, дистрофическое, дисгормональное и иное патогенное воздействие на организм. Классики медицинской науки и практики говорили, что „лекарство не должно больше вредить, чем сама болезнь”. Думается, меня правильно поймут. Страждущим людям больше всего помогает именно лекарственная терапия. Она спасает миллионы людей от прогрессирования болезни и предотвращает смертельный исход. Но мы не должны забывать об оборотной стороне медали – побочном влиянии лекарственных препаратов и сегодняшнем лекарственном прагматизме. Не самоцель же выпускать бесчисленное множество препаратов! Главное – уберечь как можно больше людей от тяжелых и неизлечимых недугов, удельный вес которых в патологии человека не имеет тенденции к стабилизации.
В этой связи не могу не отметить, что не ощущается настрой фармацевтических компаний на активацию усилий по предупреждению развития онкологических, тромбоэмболических, нейродегенеративных и иных тяжелых заболеваний. Ведь профилактика всегда была более предпочтительнее лечения. К сожалению, и нам присущ не здоровый корпоративный интерес.
И последнее. Наряду с безопасностью и эффективностью лекарственных препаратов необходимо столь же большое внимание уделять патогенетической обоснованности создания новых лекарственных форм. Девизом II Международного симпозиума „БИОФАРМА -2010” был призыв – от науки к производству. Тем не мение создалось впечатление, что по дороге к совершенствованию биотехнологических процессов науку могут затерять. Отсюда вытекает настоятельная необходимость более тесного сотрудничества ученых медико-биологического профиля с биотехнологами и привлечения  талантливой студенческой молодежи к работе подобных форумов.
***

     Ввиду широкого диапазона онкопатологических проблем, остановимся лишь на некоторых из них.

I. Сложности изучения генетических и молекулярно-биологических аспектов канцерогенеза.
Многие болезни связаны с наличием в генотипе того или иного НLА-антигена. Так, например, НLА-В27 часто приводит к развитию анкилозирующего спондилита, а НLА-А11 – к лейкозу. Антиген В7 обусловливает иммунологическую дефектность в отношении вирусов.
    При системных болезнях соединительной ткани с иммунными нарушениями, рассеянном склерозе, нейродегенеративной патологии и многих других болезнях с неразгаданным этиопатогенезом роль МНС велика. Вместе с тем необходимо заметить, что если человек несет специфичность НLА-В27, это еще не означает, что он обречен на развитие болезни Бехтерева-Штрюмпель-Мари. Генетиками, иммунологами, клиницистами и патологами давно установлено, что наличие в генотипе того или иного НLА-антигена носит характер количественных корреляций, и что риск у носителей колеблется в очень широком диапазоне – от 1,7 до 90 раз [1].
Однако, эта важнейшая, я бы сказал, во многом определяющая система совершенно недостаточно изучена в аспекте предрасположенности к злокачественным новообразованиям.
В настоящее время многое известно об онкогенах, их диагностическом и прогностическом значении. Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает расти. Вновь отметим, что,  к примеру, наличие гена, ответственного за возникновение рака молочной железы или колоректальной карциномы, отнюдь не означает, что данный индивидуум заболеет этими формами злокачественных опухолей. Это лишь свидетельствует о предрасположенности к конкретной патологии.
    Взаимосвязь и соподчиненность между МНС и наличием онкогена далеко не расшифрованы. Не исключено, что индуцирующую роль в онкогенезе также  играет вариабельность НLА системы, способность ее давать перекрестные реакции, направленные на двойное распознавание.
Не изучено влияние НLА и на продукцию тех или иных маркеров злокачественного роста. Эти вопросы чрезвычайно важны как с фундаментальных, так и прикладных позиций, поскольку не исключено, что именно от НLА системы зависит экспрессия того или иного гена, ответственного за развитие злокачественного перерождения.
Самое главное - это то, что Т-клетки распознают чужеродное в совокупности с продуктами главного комплекса гистосовместимости. Отсюда и колоссальная генетическая полиморфность иммунного ответа.
    Нынешний уровень теоретической онкологии достаточно высок. Уже известна карта последовательных мутаций, ассоциируемых с раком прямой кишки и других органов. Доказано, что рак является генетически мультифакторным заболеванием. Созданы терапевтические рекомбинантые, гибридные и иные генетически модифицированные противораковые вакцины [2,3].

II. Канцерогенез и эмбрионизация
Существует мнение, что при канцерогенезе ничего иного, кроме эмбрионизации, не происходит. Видимо, это крайняя точка зрения. Нобелевский лауреат, долгие годы возглавлявший Научно-медицинский совет Великобритании, Питер Медовар, основоположник многих иммунологических феноменов [4], развил целостное учение об „интригующем сродстве эмбриональных и раковых клеток”,- так озаглавлена одна из его работ. В этой связи необходимо отметить, что для цитопатических СD8+ клеток и натуральных киллеров мишенями служат и нормальные фетальные антигены. А ведь маркерами опухолевых клеток являются именно нормальные фетальные белки:  трофобластический бетта-1-гликопротеин, плацентарные белки (РР-5, 10, РАРР-А), хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин и многие другие. Обратите внимание: при злокачественной трансформации на поверхности раковых клеток появляются белки, свойственные нормальному внутриутробному развитию плода!
    Есть и макрофагальная цитотоксичность. Недостаточно раскрыта и роль нейтрофильных лейкоцитов в туморогенезе. Об этом я пишу в связи с тем, что посредством растровой электронной микроскопии и иммунохимического анализа на поверхности раковых клеток, как при их культивировании, так и в операционно-биопсийном материале, нами были выявлены нити фибрина. Дважды Нобелевский лауреат Лайнус Полинг назвал этот феномен „фибриновым коконом”, окутывающим раковые клетки [5]. Лейкоциты же наделены полным набором протеолитических, в том числе фибринолитических, ферментов. Патогенетическая сущность этого явления ясна. Окутываясь нитями фибрина, раковые клетки имитируют тромбообразование, банальные общепатологические процессы типа заживления ран, фибринозного воспаления и, тем самым, ускользают из - под иммунного надзора.
    Мы подходим к сути злокачественного перерождения. Получается, что с одной стороны раковая клетка уподобляется нормально развивающемуся эмбриону (во всех случаях, плод - это полуаллогенный трансплантант), к которому со стороны организма проявляется статус „максимального иммунологического благоприятствования”, а с другой – она имитирует тромбообразование. Именно в этом кроется коварство раковой клетки, ее неимоверная живучесть, устойчивость к терапевтическим воздействиям, которые и определяют трудности в борьбе с раком [6,7].
Недавно авторитетное издание опубликовало данные о том, что взоры ученых-онкологов вновь обратились к старой, но далеко не устаревшей концепции происхождения всех форм опухолей из заблудшей со времени внутриутробного развития эмбриональной клетки Конгейма. По этому поводу с некоторым сарказмом Оберлинг заметил: „В один прекрасный день мы обнаружим (возможно, это будет иронией природы), что рак, ответственный за бесчисленное количество смертей, неразрывно связан с зарождением жизни”.

III. Иммунологическая толерантность и опухолевый рост
        Первостепенное значение в онкогенезе имеет толерантность, т.е. иммунологическая неотвечаемость. Причина в том, что реакция на чужеродность или очень слабая, или же активно супрессирована. Внутренняя среда взрослых и пожилых людей десятилетиями не контактирует с фетальными белками и, по-сему, реакция на их появление бывает заторможенной.
    Как и многие явления, значение толерантности неоднозначно. С одной стороны, это то, что в организме могут прижиться и частично чуждые клеточные структуры, а с другой – срыв толерантности приводит к аутоиммунному, аутоагрессивному заболеванию. Ведь иммунная система может поражать и совершенно нормальные клеточно-тканевые структуры! Такую ситуацию в свое время Ф. Бернет назвал „затяжной гражданской войной в организме”.
    Но наиболее загадочным является то обстоятельство, что иммунная система взрослого человека признает „своими” те антигены, с которыми контактировала в период эмбрионального развития. Вот почему защитная реакция организма в отношении зарождающего неопластического зачатка несовершенна.

IV. Заболеваемость и смертность от рака
По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в 2000 году в мире вновь заболели раком 10 млн. человек. Прогнозы на конец 2010 года таковы: число заболевших составит 12,5 млн., а по расчётам ряда раковых регистров развитых стран – 19 млн. человек в год [8].
Что же касается смертности, то наиболее достоверные данные, основанные на вскрытиях умерших, приводятся Институтом патологии старейшего в Европе Гейдельбергского университета: из 100 умерших в 1900г. лишь у 3 был выявлен рак. Ныне рост смертности доходит до 33%. А это – каждый третий житель планеты. Уже сейчас рак легкого, молочной и предстательной желез, а также толстой кишки приобрели характер эпидемического бедствия. Участились и такие трудно излечимые формы злокачественных новообразований, как рак печени, мочевого пузыря и поджелудочной железы. Во Франции смертность от рака легкого по сравнению с 1950г. возросла более, чем в 25 раз.
Одни лишь эти факты дали основание Национальному институту рака США считать, что вектор противораковой борьбы необходимо повернуть в сторону профилактики. Главное в борьбе с раком – не курить, не увлекаться высококалорийной жирной пищей, особенно, жаренными, копченными, консервированными продуктами в ущерб свежим овощам и фруктам, не проводить много времени на улицах с интенсивным движением транспорта, особенно, в туманные дни, избегать малоподвижного образа жизни.



V. Лекарственная терапия – плюсы и минусы
    Химиотерапия в ряде случаев оказывается недостаточно результативной. Причина в том, что:
•    иммунодепрессанты содействуют индукции толерантности;
•    развившаяся опухоль поликлональна. К примеру, если выявляется маркер Неr-2, и, стало быть, опухоль отзывчива к герцептину, то этот клеточный клон лизируется, а другие могут, наоборот, размножаться;
•    недавно в трех американских университетских центрах было установлено, что имеется особый клон клеток – опухолевые стволовые клетки, которые под влиянием химиотерапии в сотни и тысячи раз повышают свою туморогенность [9,10].
(Думается, что меня правильно поймут. Речь идет об известных негативных сторонах системной химиотерапии, ее токсичности и способности, в части случаев, усиливать агрессивность опухолей. Но есть многие формы системных и солидных злокачественных новообразований, при которых химиотерапия весьма эффективна и является единственной надеждой на излечение или облегчение участи страждущего);
•    отметим еще одно немаловажное обстоятельство. Метаболитические процессы крайне индивидуализированы. К примеру, цитохром Р-450 (СYР) - это комплекс отдельных форм, число которых достигло 100. Речь идет о сложнейшей системе, и нам известны лишь внешние эффекты ее действия, а не глубинные механизмы. Если синтез цитохрома Р-450 от природы усилен, то оказывается, что дозу цитостатических препаратов следует уменьшить в десятки раз.
Выпускник Ереванского мединститута, ныне академик Российской академии наук Лев Пирузян одним из первых выдвинул идею медицинской паспортизации населения. Ее претворение в жизнь потребовало бы больших затрат. Те, которые вершили политику в области здравоохраненения и фарминдустрии, крайне отрицательно отреагировали на эту идею, опирающуюся на фармакогенетические различия людей. И только теперь, спустя 30 лет, медицинская паспортизация получает второе дыхание, появляются статьи и монографии [11].

VI. Экономические аспекты противораковой борьбы
Нельзя сбрасывать со счетов и экономические аспекты проблемы.
Крупным достижением является создание в США первой в мире вакцины от рака простаты – Provenge. Она предназначена для пациентов с карциномой предстательной железы на поздних стадиях. Поскольку вакцина должна быть адаптирована для каждого больного индивидуально, ее стоимость для одного пациента составляет 69 тысяч долларов. (Надо полагать, что такую астрономическую стоимость будут иметь лишь первые, апробационные серии вакцины).
Препарат лицензирован для использования в США, где вероятность возникновения  рака простаты – 17%. Следует заметить, что заболеваемость раком простаты в США чрезвычайно велика, а желудка – низкая. У японцев же, наоборот, рак желудка весьма распространен, производится в обязательном порядке ежегодная гастроскопия, а рак простаты у японцев встречается крайне редко. Причина такого контраста окончательно не выяснена. Одна из последних версий исходит из этногенетических особенностей, в силу которых эмбриональная клетка Конгейма в течение внутриутробного периода у американцев попадает в простату, а у японцев – в стенку желудка. Другого удобоваримого объяснения пока что нет.
В Лома Линде функционирует один из лучших центров протонной терапии. Луч заданной энергии фокусируется исключительно в опухолевом очаге. Впечатляет сложнейшая инженерная техника, обеспечивающая абсолютную неподвижность головы. Протонная терапия эффективна при лечении опухолей мозга и, в частности, гипофиза. Курс лечения достигает 30 тысяч долларов. Вместе с тем, следует заметить, что радикальное удаление или выжигание опухолевого очага никак не влияет на судьбу невыявленных очагов отсева, а по концепции тканево-специфических ингибиторов митоза (кейлонов) – наоборот.
Ведущие специалисты Санкт-Петербургского института онкологии им. Н.Н. Петрова опубликовали данные о том, что "цена терапии одного больного колоректальным раком, составившая в 1999г. 500 долларов, сейчас возросла до 250.000 долларов" [12]. А в редакционной статье российского журнала „Вместе против рака” отмечено, что „лечение злокачественных опухолей может разорить даже очень богатую страну”.

VII. В борьбе с раком главное - предупреждение
Этиология рака гораздо шире отдельно взятого причинного фактора. Поэтому многие взгляды на природу опухолевого роста не могут претендовать на достоверность или полноценность. С развившейся опухолью бороться очень трудно. Несмотря на все улучшающуюся оснащенность медучреждений гениальной интраскопической техникой и широкое внедрение в практику иммуноферментного анализа, более половины больных выявляются на III и IV стадиях болезни. Борьба с раком ложится огромным бременем на государство и общество в целом. Отсюда вытекает, что главная направленность в противораковой борьбе – это предупреждение. Многие видные деятели медицинской науки считают, что современное здравоохранение находится в тупике, и настало время возродить передовые традиции русских терапевтических школ – профилактику заболеваний.
К сожалению, профилактическая направленность в онкологии носит пока что декларативный характер. Профилактика рака - это Золушка в онкологии. Даже в тех странах, где борьба с курением и, вообще, пропаганда здорового образа жизни возведены в ранг государственной политики, стабилизации онкологической заболеваемости не происходит. Иммунологическая толерантность к злокачественным клеткам и высокая их приспособленность, как живых существ, стали бичом в терапевтической онкологии.
По нашему убеждению, неопластические  клетки могут зародиться, прижиться, а тем более, бесконтрольно размножаться только в том случае, если они смогут надежно защититься от атакующих факторов иммунного надзора. Он же, в условиях тотального ухудшения экологии и лекарственного прагматизма, заметно ослаб и нуждается в восполнении. Крайне важно уничтожить первые же невидимые опухолевые зачатки до того, как они создадут устойчивое сообщество клеток (с позиций «физики живого»), и до формирования опухолевого ангиогенеза – основного источника клеточной эмболизации и развития метастазов [13].
В группах высокого онкологического риска заметную роль в уменьшении онкологической заболеваемости может сыграть направленная, патогенетически обоснованная сенсибилизация естественных факторов иммунной защиты, которая заложена в самой природе человеческого организма. Этому вопросу были посвящены наши исследования в течении 25 лет. Получены Патент Российской Федерации №2240810 - „Эмбриональный противоопухолевый модулятор Мкртчяна, способ получения и применения”, некоторые знаки отличия зарубежных стран, Регистрационное удостоверение Росздравнадзора ЛСР – 003978/09 от 25.05.2009г.  
В завершении статьи приведу слова великого Гиппократа: «Природные силы внутри нас являются наилучшими целителями болезней».


Список ссылок

1. Петров Р.В.  / Иммунология. Москва, “Медицина”. 1983. 368с.
2. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. / Вопросы онкологии. 1999. Т.45(3). С.327-332.
3. Kiessling R. / IAMP Scientific Conference (report). Kuala Lumpur, Malaysia. 2010.                      http://www.iamp-online.org/folder.2010-02-24.7473834465/folder.2010-02-24.9679427949/
4. Medawar P., Hunt R. / Ciba Found Symp., 1983. № 96. P.160-181.
5. Камерон И., Полинг Л. /Рак и витамин С. // Москва, “Кобра – Интернейшнл”. 2001. 333с.
6. Мкртчян Л.Н., Шукурян С.Г. /Патогенетические основы противодействия опухолевому росту. (Предисловие Н.Н. Блохина) // Ереван, “Луйс”. 1993. 271с.
7. Mkrtchyan L.N. / The New Armenian Medical Journal, Yerevan. 2008. V.2(1). P.36-55.
8. Напалков Н. П. / Вопрoсы онкологии. 2004. Т.50(2). С.127-146.
9. Cancer Review Panel Recommends. [editorial] / JNCI. 1997. V.89(16). P.1187.
10. Rowan K. / JNCI. 2009. V.101(8). P.546-547.
11. Суханов В.А., Пирузян Л.А. /Фармакогенетические проблемы в медицине. //  Москва, “Медицина”. 1983. 368 с.
12. Струков А.Н., Гершанович М.Л., Филов В.А., Имянитов Е.Н. / Вопросы онкологии. 2005. T.51(5). С.607-611.
13. Mkrtchyan L. N. // Neurochemical Research, SpringerLink. 2010. V.35(6). P.868-874. DOI  10.1007/s11064-009-0110-x.


Президент АМН Армении
Иностр. член Российской АМН
Засл. деятель науки, профессор
Л. Мкртчян

Array